Los investigadores del CIBER Jesús Ruiz Cabello y Jesús Vázquez en elCIC biomaGUNE y el CNIC han participado en un estudio publicado en la revista Nature que demuestra que la pirfenidona, medicamento usado como tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y conocido inhibidor de una de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (p38γ), bloquea entre otros la fosforilación de la proteína retinoblastoma, Rb, y reduce el crecimiento de tumores hepáticos inducidos en ratones por dietilnitrosamina (DEN).
“La proteína Rb es muy conocida en el campo tumoral porque entre sus funciones está la de inhibir o impedir la proliferación celular tan característica de las células tumorales y por encontrarse alterada en muchos tipos de cáncer. De forma significativa se demuestra que, al tratar los tumores con este fármaco, se pierde la expresión de Rb, lo que apoya la idea ya conocida de su rol en la actividad supresora tumoral”, explica Jesús Ruiz Cabello, subdirector científico del CIBERES y responsable del grupo de Biomarcadores Moleculares y Funcionales de CIC biomaGUNE como investigador Ikerbasque.
La investigación, desarrollada durante los últimos cinco años, tendrá aplicaciones en el campo antitumoral y en el antifibrótico. Se acepta comúnmente que una comprensión completa de los mecanismos moleculares que conducen a una proliferación inadecuada de células cancerosas conducirá a la identificación de dianas que pueden manipularse terapéuticamente para detener o destruir estas células tumorales. Con este fin, todos los investigadores hacen un esfuerzo considerable para comprender la maquinaria que controla los ciclos celulares normales, ayudando así a la identificación de moléculas o procesos alterados en los ciclos de células tumorales. En este cuadro molecular incompleto del control del ciclo celular, las actividades de enzimas quinasas que promueven el tránsito a través de las distintas fases del ciclo celular son importantes porque reflejan posibles dianas terapéuticas.
En este sentido, a través de un modelo animal tumoral producido con DEN, se demuestra por los ensayos bioquímicos que se incluyen en el artículo que p38γ puede fosforilar la proteína retinoblastoma Rb in vitro, y que p38γ es importante para la fosforilación de Rb in vivo. Como la inactivación de Rb (controlada por fosforilación) es importante en ciertos tumores, y se sabe que está involucrada en muchas otras funciones regulatorias, la importancia de los resultados es clara. En ausencia de expresión de esta proteína Rb, las células podrían ser insensibles a la necesidad de señales mitogénicas y por tanto empezar a dividirse (o proliferar) como es característico en las células tumorales.
El equipo formado por investigadores del CIBER en las áreas de Cardiovasculares (CIBERCV) y Enfermedades Respiratorias (CIBERES), CIC biomaGUNE, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Centro Nacional de Investigaciones Oncológica, Instituto de Química Computacional de Gerona, Universidad de Salamanca, Universidad Complutense de Madrid, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Oxford University (Reino Unido) y Hospital de Aachen ha demostrado que p38γ, una quinasa activada por el estrés, fosforila la proteína Retinoblastoma (Rb) en los hepatocitos y en otros tipos celulares.
“La fuerza de este artículo es la información in vivo que vincula p38γ con la fosforilación de Rb y la evidencia de que p38γ es importante para pasar de la quiescencia a la proliferación de hepatocitos. Creemos por tanto que es un artículo muy importante para la investigación de Rb y desarrollo tumoral en sí”, señala el investigador Ruiz Cabello.
En la investigación se han utilizado herramientas relacionadas con la biología celular y molecular, proteómica, vectores virales, química computacional de proteínas (modelos moleculares) y de imagen in vivo de forma longitudinal mediante MRI.
Referencia del estudio
Tomás-Loba A, et al. p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1112-8
