Unas 7.000 personas están afectadas en España por Fibrosis Pulmonar. La enfermedad va produciendo un deterioro clínico y funcional que conduce a la insuficiencia respiratoria crónica, con una supervivencia media que se sitúa entre los 2 y los 5 años desde el inicio de los síntomas. Al tratarse de una enfermedad rara, el reducido número de casos para el estudio es uno de los obstáculos que ha de salvar la investigación. Por ello, se considera prioritaria la investigación colaborativa en este campo. Esta es la principal razón de ser de la Línea de Fibrosis Pulmonar del CIBERES, que coordina Ernest Sala.
-¿Cuál es la tasa de incidencia de la Fibrosis Pulmonar Idiopática y de la Fibrosis Pulmonar Familiar?
-Se estima que la incidencia de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) varía entre 4,6 y 7,4/100.000 habitantes y la prevalencia se sitúa entre 13-20/100.000 habitantes. De acuerdo con estos datos, se estima que en España la FPI puede estar afectando a más de 7.000 personas. Cuando en una misma familia existen 2 o más individuos afectos de fibrosis pulmonar, se considera fibrosis pulmonar familiar (FPF), que se presenta en edades más tempranas, aunque no se dispone de información fiable sobre su incidencia/prevalencia, todavía.
La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el momento del diagnóstico. La mayoría de pacientes presentan una lenta progresión con deterioro clínico y funcional que finalmente ocasiona insuficiencia respiratoria crónica. En una minoría de pacientes, la enfermedad es de corta duración, con una progresión más rápida. En general la supervivencia media es de 2-5 años desde el inicio de los síntomas.
-¿Cuál es la situación de la investigación sobre estas enfermedades?
-La FPI se considera una enfermedad "rara" o minoritaria, lo cual siempre es una dificultad para la investigación. Una de las principales limitaciones en el avance del conocimiento en esta enfermedad es el reducido número de casos para la realización de estudios. Por ello, el trabajo colaborativo en este campo –hecho del que se hizo eco la Unión Europea, la cual lo considera una prioridad para todos los estados miembros (Estrategia Enfermedades Raras, 2009)– es clave.
-¿Cuáles son los principales retos para la investigación en este campo?
-Los retos principales son diagnosticar y caracterizar a todos los pacientes con FPI, tanto los que presentan enfermedad esporádica, como las formas familiares y genéticas; y avanzar en la identificación de los mecanismos celulares y moleculares implicados en el desarrollo de la enfermedad, para conseguir frenarla y, si fuera posible, revertirla.
-¿Qué ventajas aporta el contar con una estructura como el CIBERES para la investigación en Fibrosis Pulmonar?
-La presencia de una línea de investigación específica en Fibrosis Pulmonar en el CIBERES es un hecho diferencial y positivo para el país. Sin duda permite una mayor y mejor identificación de pacientes, hecho clave en una enfermedad poco prevalente, y vertebra y enriquece el conocimiento en este campo. Cada grupo participante aporta su área de capacitación y experiencia en las investigaciones. De hecho, esta colaboración traspasa los límites del CIBERES, ya que colaboramos estrechamente con otras áreas del CIBER, en concreto y en especial, con el grupo de la Dra. Rosario Perona del CIBERER, y con el CIBER-BBN, además de colaboraciones internacionales.
-¿Qué objetivos prioritarios abordan en el marco de esta línea de investigación?
-Los objetivos estratégicos prioritarios de la línea de Fibrosis están centrados en la caracterización de los pacientes con FPI y FPF (con y sin acortamiento telomérico), en estudiar las alteraciones celulares asociadas a la disfunción telomérica y en el desarrollo de una nueva terapia basada en la reactivación de la actividad de la telomerasa mediante el uso del péptido Gestelmir.
-¿Cuáles son los principales hitos logrados hasta el momento en el marco de esta línea de investigación del CIBERES?
-Los principales hitos conseguidos por esta línea de investigación hasta el momento son: 1) desarrollar un nuevo modelo de cultivo tridimensional pro-fibrótico in vitro que se asemeja mejor a la complejidad tisular humana en el estudio de Fibrosis Pulmonar; 2) confirmar en experimentos in vitro que el péptido Gestelmir permite restaurar la actividad de la telomerasa, lo cual lo posiciona como un potencial tratamiento para la FPI; y, 3) en colaboración con un grupo internacional, mostrar que las células madre mesenquimales (MSC) son capaces de transferir partes de una mitocondria, lo que les confiere potencial para corregir el estrés oxidativo celular.
-¿Han localizado algún factor de riesgo genético relevante en el desarrollo de esta enfermedad?
-Se han descrito diversas alteraciones asociadas al envejecimiento celular y tisular relacionadas con el desarrollo de la Fibrosis Pulmonar, que tienen en común disfunciones del telómero, concretamente con el acortamiento telomérico. Los telómeros son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, críticos para la protección y estabilidad de los cromosomas. Se han descrito mutaciones en genes del complejo proteico telomerasa (enzima que participa en el mantenimiento de la longitud de los telómeros), subunidades de telomerasa o proteínas reguladoras, (TERT y hTR), que contribuyen al acortamiento telomérico y a la senescencia celular, al reducir su actividad.
-¿Qué puede aportar el mejor conocimiento de los aspectos genéticos relacionados con la enfermedad de cara a su abordaje?
-Por ejemplo, el acortamiento telomérico se describe en el 25-70% de pacientes con FPI y FPF, y los estudios sobre su implicación clínica sugieren que asocia peor pronóstico y más morbilidad post-trasplante pulmonar. Probablemente, un mejor conocimiento de la biología de la FPI pueda tener incidencia en la toma de decisiones clínicas.
-¿Cuál está siendo la contribución de los investigadores del CIBERES al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y tratamientos para tratar la Fibrosis Pulmonar?
-El mejor conocimiento de la matriz extracelular, asociada ampliamente con el envejecimiento y el estudio de las características de las células madre pulmonares, las cuales también se han visto implicadas en la menor capacidad reparativa/regenerativa observada en esta enfermedad, son potenciales dianas terapéuticas que, entre otras, se están evaluando en la Línea de Fibrosis.
Respecto a los nuevos tratamientos, resultados preliminares de la Línea muestran que la transfección de Gestelmir, un péptido patentado por la Dra. Rosario Perona (CIBERER), en células pulmonares fibróticas, recupera la actividad telomerasa y disminuye el estrés oxidativo. Por tanto, Gestelmir podría ser un tratamiento biológico que revirtiera la disfunción telomérica en la FPI y, con ello, no sólo inhibiría la progresión sino que mejoraría la capacidad reparativa del pulmón. Adicionalmente a la introducción de nuevos potenciales fármacos para el tratamiento de la FPI, también se está evaluando el potencial terapéutico de las células madre mesenquimales.
-¿Hay alguna perspectiva de que pueda llegar a contarse con tratamientos que tengan efectos curativos y no sólo de ralentización de la progresión de la enfermedad?
-Se está trabajando con esta intención. Sin embargo, debemos ser prudentes. Todavía estamos lejos de conseguir la curación.
-Hace unos días un grupo de investigadores del CIBERES publicaba los resultados del ensayo de una nueva terapia basada en el trasplante de células alveolares tipo II para el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática, ¿en qué consiste esta opción terapéutica y qué perspectivas abre?
-Esta publicación abre las puertas a un posible trasplante alogénico (administración de células de otros individuos) de células alveolares para el tratamiento de la FPI. Sin embargo, en mi opinión, este trabajo continúa generando preguntas, ya que la ausencia de un grupo control y la administración concomitante de tratamiento inmunosupresor, no permiten establecer conclusiones definitivas y serán necesarios más estudios que nos ayuden a interpretar mejor estos resultados. Igual que sucede con el trasplante de células madre, creo que todavía es pronto para poder recomendarlo como tratamiento para la FPI, aunque es un paso adelante.
-En el marco de este programa de investigación, están creando una cohorte para la recogida de muestras de pacientes de FPI…
-Contar con una cohorte de pacientes es básico para progresar en la investigación, principalmente si se investiga en enfermedades poco prevalentes. Por ello, hay que agradecer a todos los participantes que lo hayan hecho posible. Esperamos que en un futuro a corto-medio plazo, se pueda decir que ha valido la pena porque se haya podido cambiar la historia natural de la enfermedad.
Por último, destacar que somos de los pocos países europeos con un banco nacional de DNA para FPI y FPF, hecho distintivo de la Línea de Fibrosis de CIBERES.
