Un trabajo del CIBERES publicado en mBio ofrece nuevas claves genómicas de la evolución adaptativa de bacterias patógenas en el pulmón de los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Las vías bajas del sistema respiratorio humano, y en particular los pulmones de pacientes que sufren patologías respiratorias crónicas como la EPOC, están colonizadas por patógenos bacterianos que desarrollan estrategias de adaptación sofisticadas para evadir la inmunidad respiratoria. Asimismo, la persistencia de estos patógenos conlleva formas o estilos de vida con efecto protector o incluso refractario a los antibióticos.
Según la Organización Mundial de la Salud, la EPOC es la tercera causa más frecuente de muerte a nivel mundial, por lo que entender las claves genómicas de adaptación de patógenos bacterianos oportunistas que causan infección pulmonar persistente en estos pacientes es clave para dirigir nuevos desarrollos terapéuticos.
El trabajo liderado por Junkal Garmendia, investigadora del Instituto de Agrobiotecnología (IdAB-CSIC) y jefa de grupo del CIBERES, es pionero en la identificación de claves genómicas de pato-adaptación de la bacteria Haemophilus influenzae. H. influenzae forma parte del microbioma respiratorio humano en vías altas, y es también un patógeno oportunista causante de infección pulmonar persistente en pacientes que sufren EPOC. Este patógeno intracelular facultativo transita entre formas de vida extracelular con formación de auto-agregados o biopelículas, e intracelular residiendo en estado quiescente no replicativo en el interior de células del epitelio respiratorio.
Un rasgo clave de H. influenzae es su heterogeneidad genética. El locus hmw1ABC, que codifica la adhesina-invasina HMW1A, es un paradigma de esta heterogeneidad por al menos tres razones: forma parte del genoma accesorio de la bacteria; experimenta una variación alélica significativa entre aislados debido a la heterogeneidad de su “binding domain”, región implicada en la interacción con moléculas del hospedador; y su expresión está regulada por variación de fase, debido a cambios reversibles en el número de repeticiones del heptanucleotido (5´-ATCTTTC)n en su región promotora.
Ahora, el trabajo liderado por la Dra. Garmendia, y realizado en colaboración con investigadores del grupo del CIBERES liderado por Carmen Ardanuy (Fundación IDIBELL) y científicos de las Universidades de Drexel, Ohio y Pennsylvania (EE.UU.), de la Universidad de Radboudumc (The Netherlands), y del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), va un paso más allá y caracteriza no sólo la dinámica de hiperinvasión epitelial asociada a variantes alélicas hiperinvasoras de HMW1A , sino también la regulación reversible de su expresión, que es inversamente proporcional al número de repeticiones en su región promotora.
Asimismo, para identificar la variación - alélica y de fase - de HMW1A asociada a la infección del pulmón EPOC, los investigadores emplearon una colección de cepas de H. influenzae aisladas de muestras clínicas de esputo recogidas de pacientes con EPOC durante visitas sucesivas al Hospital Universitario de Bellvitge (HUB), y cuyo genoma había sido secuenciado en un trabajo previo. Identificaron cepas relacionadas filogenéticamente (pertenecientes al mismo tipo clonal) portadoras de variantes alélicas hiperinvasoras de HMW1A, establecieron una secuencia binding domain consenso asociada al fenotipo de hiperinvasión epitelial con potencial utilidad diagnóstica, y determinaron la existencia de variación fase asociada a la disminución progresiva de la expresión de hmw1A durante la infección persistente.
"La disminución de los niveles de variantes hiperinvasoras de HMW1A por variación de fase tiene dos consecuencias. Se reduce la capacidad de H. influenzae para infectar el epitelio respiratorio; sin embargo, aumenta su capacidad del patógeno para formar biopelículas, y por tanto persistir extracelularmente. En conjunto, este trabajo revela un mecanismo molecular de pato-adaptación nuevo, basado en cambios en el estilo de vida de H. influenzae durante la infección respiratoria persistente, que transita entre alta invasividad epitelial y elevada capacidad de crecimiento extracelular en biopelículas, y cuya reversibilidad es controlada por variación de fase", afirma la Dra. Garmendia
La relevancia clínica de esta observación es muy notable porque la formación de biopelículas favorece la tolerancia, persistencia y resistencia antibiótica. Por tanto, entender los mecanismos moleculares que controlan la formación de biopelículas por parte de patógenos persistentes en este nicho pulmonar es un rasgo pato-adaptativo con gran significado biológico, que servirá como guía en futuros desarrollos terapéuticos frente a la EPOC.
Referencia del artículo científico:
Phase variation in HMW1A controls a phenotypic switch in Haemophilus influenzae associated with pathoadaptation during persistent infection.(Fernández-Calvet et al., 2021. mBio 12:e00789-21.https://doi.org/10.1128/mBio.00789-21).
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